O-(2-[18F]fluorethyl)-L-tyrosin
Autor rešerše: Ing. Helena Švecová, Ph.D.
Zobrazování metabolismu pomocí PET (pozitronová emisní tomografie) se těší už delší dobu velkému zájmu. Nejvýraznějším příkladem je široké uplatnění [18F]FDG (2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glukóza) v onkologii, kardiologii a neurologii. Při diagnostice nádorových onemocnění pomocí FDG-PET se jako cíle využívá zvýšené anaerobní glykolýzy, která se projevuje téměř u všech typů nádorových buněk.
Jiným zajímavým cílem při zobrazování nádorů je zvýšený metabolismus bílkovin a v důsledku toho zvýšená spotřeba aminokyselin v nádorových buňkách. Značené aminokyseliny mohou pomoci zobrazit nádory v těch případech, kdy použití FDG má omezené možnosti, například při odlišení zánětlivé tkáně od nádorového bujení nebo při zobrazování mozku.
O-(2-[18F]fluorethyl)-L-tyrosin ([18F]FET) je analog aminokyseliny tyrosinu značený fluorem-18, který se přednostně akumuluje v mozkových nádorech typu gliom. K zvýšené absorpci [18F]FET v gliomech dochází v důsledku vyššího výskytu aminokyselinových přenašečů typu L. Avšak na rozdíl od tyrosinu, [18F]FET nevstupuje do metabolismu bílkovin a z těla se vylučuje nezměněn.
[18F]FET-PET je vhodný k zobrazení rozsahu gliomů, k nasměrování biopsie, k detekci recidivy nádoru nebo k rozlišení recidivy od radiační nekrózy. Tyto informace o metabolismu [18F]FET jsou velmi užitečné pro plánování terapie, obzvláště ve spojení s dalšími zobrazovacími metodami jako je CT (počítačová tomografie) nebo MRI (nukleární magnetická rezonance). Jde také o vhodný nástroj k rozlišení nádorové a zánětlivé tkáně.
Přírodní tyrosin je nejen stavebním kamenem pro bílkoviny, ale také vstupuje jako prekurzor do syntéz hormonů, katecholaminů a melaninu. Avšak u jeho fluorovaného analogu [18F]FET nebylo prokázáno, že by se účastnil některého z těchto procesů. [18F]FET je metabolicky relativně stabilní. Projde organismem z valné části nezměněn a vyloučí se močí. Jen malá část [18F]FET se před vyloučením zmetabolizuje. To, že se [18F]FET nepodílí na proteosyntéze, nesnižuje jeho využitelnost pro detekci zvýšené absorpce aminokyselin v nádorech.
Absorpce [18F]FET v nádorech je řízena specifickým aminokyselinovým transportním systémem. Řada experimentů ukázala, že se jedná o systém L. Stejnou cestu pro přenos do buňky využívají i jiné analogy L-tyrosinu jako L-[11C]tyrosin nebo 2-[18F]fluoro-L-tyrosin. Na rozdíl od nich ale [18F]FET využívá pravděpodobně jen jednoho podtypu přenašeče L a to LAT2. Tomu by nasvědčovala mírná absorbce [18F]FET ve svalech, kde je LAT2 přítomen, ale nulová absorbce v zánětlivé tkáni, kde se LAT2 nevyskytuje.
Při celotělové distribuci [18F]FET u pacientů s mozkovým nádorem se ukázalo, že [18F]FET se rovnoměrně rozprostře v krevním řečišti do 20 minut po intravenózním podání a jeho koncentrace zůstává v krvi další 4 hodiny téměř konstantní. [18F]FET se v žádném orgánu neakumuluje více, než odpovídá prokrvení tohoto orgánu. Objevuje se pouze velmi slabá absorbce [18F]FET ve svalech, slinivce a srdci. V gliomech [18F]FET dosahuje maximální absorbce zhruba 20 až 60 min po aplikaci, přičemž poměr mezi aktivitou v nádoru k aktivitě v okolní mozkové tkáni se v tomto intervalu pro nádory nízkého stupně zvyšuje, zatímco pro nádory vyššího stupně se tento poměr snižuje.
Obecně je O-(2-[18F]fluorethyl)-L-tyrosin netoxický a v literatuře nebyly zatím popsány žádné vedlejší účinky. Toxicita neaktivního léčiva se ověřovala na myších, kde nejvyšší aplikovanou dávkou bylo 150 µg/kg po dobu 15 dní. Tato dávka byla zvířaty dobře tolerována bez jakýchkoliv potíží.
Maximální aktivita značeného [18F]FET aplikovaná u lidí se pohybuje do 400 MBq, což při molekulové hmotnosti [18F]FET rovné 226,24 g/mol odpovídá 1,43 ng léčiva, tj. pro normálního (70 kg) pacienta 0,02 ng/kg. Vzhledem k těmto nízkým aplikovaným množstvím a jednorázovému klinickému podání léčivé látky lze riziko spojené s chemickou toxicitou léčiva považovat za zanedbatelné.
Vzhledem k radionuklidu 18F lze uvažovat o radiotoxicitě [18F]FET stejně jako u všech diagnostických radiofarmak. 18F je zářič s vysokou energií (511 keV), na druhé straně jeho velmi krátký fyzikální poločas (110 minut) významně zmenšuje radiační zátěž pacienta. Při aplikaci 370 MBq [18F]FET je efektivní dávka 6,1 mSv, tj. 16,5 µSv/MBq, což je v rozmezí rutinních vyšetření v nukleární medicíně (např.: u [18F]FDG efektivní dávka činí 27 µSv/MBq).
Využití
Onkologické aplikace
Mozkové nádory
[18F]FET je vhodný marker pro mozkové nádory, jak bylo poprvé publikováno H. J. Westerem, et al. v Mnichově 1999. Další klinické a preklinické studie toto zjištění potvrdily a následně upřesnily, že [18F]FET je možné použít pro diagnostiku mozkových nádorů typu gliom. FET-PET se provádí 30 až 60 minut po aplikaci radiofarmaka. Zobrazení získaná z vyšetření mají oproti použití FDG vyšší kontrast mezi nádorovou a normální tkání.
Dříve než byl objeven [18F]FET, se začaly s úspěchem používat pro diagnostiku mozkových nádorů jiné dvě značené aminokyseliny – [11C]methyl-L-methionin ([11C]MET) a 3-[123I]jodo-α-methyl-L-tyrosinu ([123I]IMT). Obě vykazují velmi dobrou shodu mezi absorpcí v tkáni a rozsahem nádoru. [18F]FET při srovnáních s [11C]MET nebo [123I]IMT vykazuje shodné vlastnosti. Prokázalo se, že zkušenosti s [11C]MET a [123I]IMT pro diagnostiku mozkových nádorů jsou přenositelné pro [18F]FET.
Další diagnostickou metodou používanou pro odhalení mozkových nádorů je nukleární magnetická rezonance (MRI). Tato metoda má vysokou citlivost pro odhalení nádoru, ale jen průměrnou přesnost v určení, zda se jedná o nádorovou tkáň nebo o edematickou, nekrotickou nebo fibrózní tkáň. Avšak ve spojení s FET-PET se přesnost zvýší tak, že je možné téměř stoprocentně neinvazivně identifikovat nádorovou tkáň a tím lépe směřovat biopsii či chirurgický zákrok.
[18F]FET, tak jako ostatní značené aminokyseliny, není vhodný ke stanovení gradingu nádorů. Nicméně u gliomů nízkého stupně se objevuje různě intenzívní absorpce [18F]FET. Studie ukazují, že při vyšší absorpci [18F]FET v gliomu je větší pravděpodobnost, že se nádorové onemocnění rychle zhorší. Při nízké až negativní absorpci [18F]FET jde obvykle o stabilní gliom, který se nemusí dlouhá léta změnit. FET-PET se jeví jako užitečný nástroj plánování léčby gliomů při rozhodování, zda je či není nutné použít agresivních metod jako je operace nebo radioterapie.
Jedním z problémů, se kterými je možné se setkat při léčbě mozkových nádorů, je obtížně rozlišitelná recidiva nádoru od radiační nekrózy po léčbě. K odlišení těchto dvou stavů je možné použít FET-PET. V případě radiační nekrózy se [18F]FET absorbuje jen slabě na okrajích dutiny po resekci nádoru. Avšak při recidivě nádoru je absorpce [18F]FET zcela zřetelně vysoká a soustředěná v místě nádoru.
Dalším možným využitím [18F]FET je rozlišení nádorové tkáně od zánětlivé. [18F]FET se na rozdíl od [18F]FDG ale také [11C]MET neabsorbuje v makrofázích ani v aktivovaných mikrogliích. Tím se zvyšuje specificita [18F]FET pro gliomy.
Vees H, Senthamizhchelvan S, Miralbell R, Weber DC, Ratib O, Zaidi H: Assessment of various strategies for (18)F-FET PET-guided delineation of target volumes in high-grade glioma patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 PubMed
Balogova S, Périé S, Kerrou K, Grahek D, Montravers F, Angelard B, Susini B, El Chater P, St Guily JL, Talbot JN: Prospective Comparison of FDG and FET PET/CT in Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Mol Imaging Biol 10(6):364-73, 2008. PubMed
Floeth FW, Sabel M, Stoffels G, Pauleit D, Hamacher K, Steiger HJ, Langen KJ: Prognostic value of 18F-fluoroethyl-L-tyrosine PET and MRI in small nonspecific incidental brain lesions. J Nucl Med. 49(5):730-7, 2008. PubMed
Stockhammer F, Plotkin M, Amthauer H, van Landeghem FK, Woiciechowsky C: Correlation of F-18-fluoro-ethyl-tyrosin uptake with vascular and cell density in non-contrast-enhancing gliomas. J Neurooncol 88(2):205-10, 2008. PubMed
Mehrkens JH, Pöpperl G, Rachinger W, Herms J, Seelos K, Tatsch K, Tonn JC, Kreth FW: The positive predictive value of O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine (FET) PET in the diagnosis of a glioma recurrence after multimodal treatment. J Neurooncol 88(1):27-35, 2008. PubMed
Pöpperl G, Kreth FW, Mehrkens JH, Herms J, Seelos K, Koch W, Gildehaus FJ, Kretzschmar HA, Tonn JC, Tatsch K: FET PET for the evaluation of untreated gliomas: correlation of FET uptake and uptake kinetics with tumour grading. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34(12):1933-42, 2007. PubMed
Floeth FW, Pauleit D, Sabel M, Stoffels G, Reifenberger G, Riemenschneider MJ, Jansen P, Coenen HH, Steiger HJ, Langen KJ: Prognostic value of O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine PET and MRI in low-grade glioma. J Nucl Med 48(4):519-27, 2007. PubMed
Salber D, Stoffels G, Pauleit D, Oros-Peusquens AM, Shah NJ, Klauth P, Hamacher K, Coenen HH, Langen KJ: Differential uptake of O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine, L-3H-methionine, and 3H-deoxyglucose in brain abscesses. J Nucl Med 48(12):2056-62, 2007. PubMed
Laïque S, Egrise D, Monclus M, Schmitz F, Garcia C, Lemaire C, Luxen A, Goldman S: L-amino acid load to enhance PET differentiation between tumor and inflammation: an in vitro study on (18)F-FET uptake. Contrast Media Mol Imaging 1(5):212-20, 2006. PubMed
Langen KJ, Hamacher K, Weckesser M, Floeth F, Stoffels G, Bauer D, Coenen HH, Pauleit D: O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine: uptake mechanisms and clinical applications. Nucl Med Biol 33(3):287-94, 2006. Review. PubMed
Pöpperl G, Götz C, Rachinger W, Schnell O, Gildehaus FJ, Tonn JC, Tatsch K: Serial O-(2-[(18)F]fluoroethyl)-L-tyrosine PET for monitoring the effects of intracavitary radioimmunotherapy in patients with malignant glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 33(7):792-800, 2006. PubMed
Pauleit D, Floeth F, Hamacher K, Riemenschneider MJ, Reifenberger G, Müller HW, Zilles K, Coenen HH, Langen KJ: O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine PET combined with MRI improves the diagnostic assessment of cerebral gliomas. Brain 128(Pt 3):678-87, 2005. PubMed
Weckesser M, Langen KJ, Rickert CH, Kloska S, Straeter R, Hamacher K, Kurlemann G, Wassmann H, Coenen HH, Schober O: O-(2-[18F]fluorethyl)-L-tyrosine PET in the clinical evaluation of primary brain tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 32(4):422-9, 2005. PubMed
Pöpperl G, Götz C, Rachinger W, Gildehaus FJ, Tonn JC, Tatsch K: Value of O-(2-[18F]fluoroethyl)- L-tyrosine PET for the diagnosis of recurrent glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging31(11):1464-70, 2004. PubMed
Pauleit D, Floeth F, Tellmann L, Hamacher K, Hautzel H, Müller HW, Coenen HH, Langen KJ: Comparison of O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine PET and 3-123I-iodo-alpha-methyl-L-tyrosine SPECT in brain tumors. J Nucl Med 45(3):374-81, 2004. PubMed
Spaeth N, Wyss MT, Weber B, Scheidegger S, Lutz A, Verwey J, Radovanovic I, Pahnke J, Wild D, Westera G, Weishaupt D, Hermann DM, Kaser-Hotz B, Aguzzi A, Buck A: Uptake of 18F-fluorocholine, 18F-fluoroethyl-L-tyrosine, and 18F-FDG in acute cerebral radiation injury in the rat: implications for separation of radiation necrosis from tumor recurrence. J Nucl Med 45(11):1931-8, 2004.PubMed
Pauleit D, Floeth F, Herzog H, Hamacher K, Tellmann L, Müller HW, Coenen HH, Langen KJ: Whole-body distribution and dosimetry of O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine. Eur J Nucl Med Mol Imaging30(4):519-24, 2003. PubMed
Kaim AH, Weber B, Kurrer MO, Westera G, Schweitzer A, Gottschalk J, von Schulthess GK, Buck A: (18)F-FDG and (18)F-FET uptake in experimental soft tissue infection. Eur J Nucl Med Mol Imaging 29(5):648-54, 2002. PubMed
Laverman P, Boerman OC, Corstens FH, Oyen WJ: Fluorinated amino acids for tumour imaging with positron emission tomography. Eur J Nucl Med Mol Imaging 29(5):681-90, 2002. PubMed
Jager PL, Vaalburg W, Pruim J, de Vries EG, Langen KJ, Piers DA: Radiolabeled amino acids: basic aspects and clinical applications in oncology. J Nucl Med 42(3):432-45, 2001. Review. PubMed
Weber WA, Wester HJ, Grosu AL, Herz M, Dzewas B, Feldmann HJ, Molls M, Stöcklin G, Schwaiger M: O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine and L-[methyl-11C]methionine uptake in brain tumours: initial results of a comparative study. Eur J Nucl Med 27(5):542-9, 2000. PubMed
Wester HJ, Herz M, Weber W, Heiss P, Senekowitsch-Schmidtke R, Schwaiger M, Stöcklin G: Synthesis and radiopharmacology of O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine for tumor imaging. J Nucl Med40(1):205-12, 1999. PubMed
