[18F]FMISO
Autor rešerše: Ing. Kateřina Kontrová, Ph.D.
Fluorem-18 značený misonidazol, 2-nitro-3-(1-18fluor-2-hydroxypropan-3- yl)imidazol, známý spíše pod zkratkou [18F]FMISO, je v současnosti nejrozšířenější radioaktivní tracer využívaný pro studium hypoxie nádorů metodou pozitronové emisní tomografie (PET). Hypoxie je definována jako snížený intracelulární tlak kyslíku, což je způsobeno buď sníženým přísunem nebo zvýšeným nárokem na množství kyslíku. Parciální tlak kyslíku v normálně okysličené tkání běžně přesahuje 40 mm Hg.
Hypoxie byla prokázána u mnoha chorobných stavů již dříve a to pomocí různých invazivních metod, jako je např. imunohistochemie. Je zřejmé, že hypoxie je přítomna u takových onemocněních jako jsou mrtvice nebo ischemie srdečního svalu, ale zejména nádorová hypoxie je důležitým ukazatelem prognózy a odpovědi organismu na léčbu. Distribuce [18F]FMISO v organismu probíhá nezávisle na krevním průtoku, čímž také splňuje jeden z hlavních požadavků na tento typ traceru. [18F]FMISO-PET tak nabízí vhodný a v současné době velmi rozšířený způsob neinvazivního stanovení hypoxie tkání.
[18F]FMISO obsahuje radionuklid fluoru 18F. Fluor 18F se rozpadá emisí pozitronů (β+) s poločasem rozpadu 109,7 minut. Pro diagnostické zobrazování pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) jsou nejdůležitější emitované γ fotony s energií 511 keV vzniklé interakcí emitovaných pozitronů s elektrony (tzv. pozitronová anihilace). PET diagnostika s použitím [18F]FMISO je velice výhodná metoda pro vyhledávání hypoxických tkání téměř v celém lidském organismu. Své hlavní uplatnění nachází zejména u nádorů mozku, hlavy a krku. Míra hypoxie značně koreluje s agresivitou nádorů a jejich rezistencí k následné chemoterapii a radioterapii.
Farmakodynamika
[18F]FMISO prostupuje buněčnou membránou, a to včetně hemato-encefalické bariéry, metodou pasivní difúze do cytoplazmy, kde je ihned redukováno intracelulárními nitroreduktázami. V buňkách se sníženým parciálním tlakem kyslíku dochází ke kovalentní vazbě k buněčným molekulám a to rychlostí, která je nepřímo úměrná intracelulární koncentraci kyslíku. Vzniklý nitro-radikál přijme další elektron za vzniku intermediátu (R-NO). Intermediát se následně dále redukuje na silné alkylační činidlo (R-NH2), které následně reaguje s makromolekulami, jako jsou DNA, RNA a bílkoviny. V buňkách s dostatkem kyslíku je produkt rychle reoxidován a metabolity se v buňce neakumulují. Protože k akumulaci [18F]FMISO dochází pouze u buněk s aktivními nitroreduktázami, dochází k jeho zachycení pouze v živých hypoxických, nikoliv však nekrotických buňkách.
Farmakokinetika
Fluoromisonidazol je malá molekula s molekulovou hmotností okolo 190 Da. Rozdělovací koeficient v systému oktanol/voda pro [18F]FMISO se pohybuje kolem hodnoty 0,41. Tomu odpovídá jeho lipofilita a také schopnost volné difúze a homogenní distribuce v celém těle již 1 hodinu po aplikaci nezávisle na krevním průtoku. Distribuční kinetika 2-nitroimidazolů obecně odpovídá lineárnímu dvoukompartmentovému otevřenému modelu.
Kvantifikaci výskytu [18F]FMISO poměrem tumor/plazma je optimální provést 2 hodiny po aplikaci, kdy jsou již hodnoty [18F]FMISO v normální tkáni vyrovnány s hodnotami v plazmě a hypoxické tkáně pokračují v selektivní retenci [18F]FMISO.
Běžný způsob eliminace [18F]FMISO je renální cestou. Malá frakce [18F]FMISO je glukuronována, čímž je zvýšena jeho rozpustnost ve vodě, a následně je snadno vylučován ledvinami do moče jako konjugát. Malé množství (<5%) je převedeno na aminoimidazol.
V současnosti je obvyklá celková aplikovaná dávka [18F]FMISO při radiodiagnostickém vyšetření menší než 15 μg. Vzhledem k velmi malé celkové podané dávce a také vzhledem k mechanismu účinku [18F]FMISO se jeví toxicita i farmakokinetické interakce s jinými léčivými přípravky velmi nepravděpodobné. Na základě mnoha provedených studií lze prohlásit, že při dávkách aplikovaných pro radiodiagnostické účely, nemá přípravek toxické účinky.
Jediné riziko, stejně jako u všech diagnostických radiofarmak, představuje množství aplikované radioaktivity. Fluor-18 je zářič s vysokou energií (511 keV), na druhé straně jeho velmi krátký fyzikální poločas (110 minut) významně zmenšuje dobu radiační zátěže cílových tkání. Při aplikaci 3,7 MBq/kg je celotělová dávka pro muže (70 kg) 0,013 mGy/MBq a pro ženu (57 kg) 0,016 mGy/MBq. Efektivní dávkový ekvivalent je 0,0134 mSv/MBq pro muže (70 kg) a 0,0140 mSv/MBq pro ženu (57 kg).
Lze shrnout, že orgánové dávky pro [18F]FMISO jsou srovnatelné s ostatními běžně používanými vyšetřeními nukleární medicíny a potenciální radiační riziko spojené s PET studiemi [18F]FMISO je v mezích obecně akceptovaných limitů.
Využití
[18F]FMISO je robustní radiofarmakum používané k získání snímků ke stanovení rozsahu hypoxie za použití PET zobrazení. Zobrazením hypoxie u různých typů nádorových bujení se zabývala již celá řada odborných publikací. Pro klinické aplikace je [18F]FMISO používáno již přes 10 let v řadě zemí v Evropě, USA i Austrálii a v současnosti je nejrozšířenějším přípravkem pro stanovování míry hypoxie v onkologických i neonkologických indikacích.
Onkologické aplikace
Hlavní využití [18F]FMISO se nachází v aplikaci onkologickým pacientům. Bylo prokázáno, že výskyt hypoxie významně souvisí s rezistencí k chemoterapii a radioterapii a urychluje progresi nádoru. Vzrůstá počet důkazů, že hypoxií zprostředkované agresivní chování nádorů a rezistence k terapii je způsobena prostřednictvím heterodimérního transkripčního faktoru HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) přes molekulární děje, které umožňují adaptaci nádorových buněk na hypoxii, jako jsou neregulovaná glykolýza, angiogeneze a mutace p53. HIF-1 aktivuje transkripci genů, jejichž proteinové produkty hrají roli buď ve zvýšení dosažitelnosti kyslíku, nebo umožňují metabolickou adaptaci na hypoxické prostředí. Protein HIF-1 je ve zvýšené míře exprimován v rozličné řadě nádorů i v jejich metastázách. Benigní neinvazivní nádory většinou HIF-1 vůbec neexprimují. Silná exprese HIF-1 byla sledována u glioblastomů a hemangioblastomů, které jsou jedněmi z nejvíce maligních a vysoce vaskularizovaných nádorů nervového systému. Existuje také významná korelace mezi expresí HIF-1 a apoptických a pro-apoptických faktorů.
Jak in vitro, tak in vivo studie dokazují, že hypoxie může významně měnit buněčné chování např. expanzí buněk s nízkým apoptotickým indexem a vzrůstající rychlostí buněčných mutací. Hypoxie způsobuje nárůst exprese genů vztahujících se k přežití nádorových buněk (např. VEGF (vascular endothelial growth factor), glykolytické enzymy, signální molekuly) a také adaptaci buněk na hypoxické prostředí (inhibice apoptózy a buněčné diferenciace, zvýšená angiogenese). Tyto adaptivní změny v genomu a proteomu nádorových buněk ústí v mnohem agresivnější fenotyp těchto buněk.
Bylo prokázáno, že v porovnání s normálními buňkami, jsou hypoxické buňky několikanásobně rezistentnější k ionizačnímu záření, což vede následně k rezistenci k radioterapii. V hypoxické tkáni je potřeba ozařovat 2,5 až 3,5 krát vyšší dávkou než v normoxické tkáni pro stejný radioterapeutický efekt. Znalost míry hypoxie v nádoru pomáhá zvolit správnou strategii při léčbě nádorového onemocnění.
Právě vzrůstající potřeba detekce míry hypoxie coby prognostického markeru vyústila ve snahu stanovit rozsah hypoxie co nejobjektivněji. Zlatým standardem pro stanovení množství kyslíku bývala invazivní metoda pomocí kyslíkové elektrody. V současnosti je nejrozšířenější a nejvíce studovanou neinvazivní metodou stanovení hypoxie právě kombinace radiotraceru [18F]FMISO se zobrazením pomocí PET.
Přestože obecně lze [18F]FMISO aplikovat pro stanovení hypoxie u celé řady tumorů, nejčastější použití nachází u nádorů centrální nervové soustavy (meningiomů a vysoce maligních gliomů) a zhoubných nádorů hlavy a krku.
Neonkologické aplikace
Použití [18F]FMISO pro neonkologická stanovení hypoxie je primárně zaměřeno na hypoxii mozku, následně pak na hypoxii myokardu. Nejčastěji studované jsou případy sledování rozsahu hypoxie při ischemii mozkové tkáně a akutní mozkové mrtvici, dále ischemii myokardu a rozsahu poškození tkáně po infarktu myokardu. Vyskytují se i studie zabývajících se detekcí anaerobní infekce organismu pomocí [18F]FMISO.
Závěr
Stanovení míry hypoxie pomocí [18F]FMISO-PET je snadná a pacienty velmi dobře snášená procedura. Vlastní zobrazení trvá 20-30 min a začíná mezi 75-150 min po aplikaci radiofarmaka. Dobře kontrastní snímky lze získat s použitím střední dávky radiace, běžně okolo 250 MBq, podobně jako při vyšetření skeletu.
Bentzen S.M., Gregoire V.: Molecular imaging-based dose painting: a novel paradigm for radiation therapy prescription. Semin Radiat Oncol. 2011, 21(2):101-10. PubMed
Mönnich D. et al.: Modelling and simulation of [(18)F]fluoromisonidazole dynamics based on histology-derived microvessel maps. Phys Med Biol. 2011, 7;56(7):2045-57. PubMed
Choi W. et al: Planning study for available dose of hypoxic tumor volume using fluorine-18- labeled fluoromisonidazole positron emission tomography for treatment of the head and neck cancer. Radiother Oncol. 2010, 97(2):176-82. PubMed
Mees G. et al: Molecular imaging of hypoxia with radiolabelled agents. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009, 36(10):1674-86. PubMed
Krohn K.A. et al.: Molecular Imaging of Hypoxia. J. Nucl. Med. 2008, 49, 129S-148S. PubMed
Lee S.T., Scott A.M.: Hypoxia Positron Emission Tomography Imaging With 18F- Fluoromisonidazole. Semin. Nucl. Med. 2007, 37, 451-461. PubMed
Padhani A.R. et al.: Imaging oxygenation of human tumours. Eur Radiol 2007, 17: 861–872. PubMed
Padhani A.: PET imaging of tumour hypoxia. Cancer Imaging 2006, 6, S117-S121. PubMed
Bruehelmeier M. et al.: Assessment of Hypoxia and Perfusion in Human Brain Tumors Using PET with 18F-Fluoromisonidazole and 15O-H2O. J. Nucl Med. 2004; 45:1851–1859. PubMed
Graham M.M. et al. Fluorine-18-Fluoromisonidazole Radiation Dosimetry in Imaging Studies. J. Nucl. Med. 1997, 38, 1631-1636. PubMed
