18F-fluorid sodný
Autor rešerše: Ing. Kateřina Kontrová, Ph.D.
Již několik desetiletí před zavedením moderních PET zobrazovacích zařízení do klinické praxe bylo zjištěno, že [18F]NaF je vynikající radiofarmakum pro kosterní zobrazování. [18F]NaF nese vhodné vlastnosti jako je vysoká a rychlá absorpce do kostí doprovázená velmi rychlým krevním odbouráváním, což vede k získání velmi kontrastních výsledků v krátkém čase. Vysoce kvalitní kosterní zobrazení lze získat za méně než 1 hodinu od nitrožilního podání preparátu.
[18F]NaF se začalo široce používat ke kosterní scintigrafii krátce po jeho zveřejnění M. Blauem na počátku 60. let minulého století. Technická omezení té doby však s sebou nesla problémy v podobě vysoké energie anihilovaných fotonů vzniklých rozpadem 18F a tudíž nemožnosti použití tehdy běžných γ–kamer Angerova typu. Nastaly také logistické problémy s výrobou a účinnou přepravou radioizotopu18F s poločasem rozpadu 110 min. Tyto technické problémy spolu s široce dostupnými 99Mo/99mTc generátory posílily rozvoj 99mTc kostních preparátů v 70. a 80. letech 20. století. Zejména 99mTc-methylendifosfonát (MDP) se následně stal standardním preparátem pro scintigrafii skeletu.
Phelps a kol. na počátku 90. let využili vhodné kosterní kinetiky [18F]fluoridu a použili ho jako model pro rozvoj celotělových PET zobrazení. Současné PET kamery mají mnohem větší prostorové rozlišení a významně vyšší citlivost než běžné γ-kamery, což vede ke vzniku mnohem kvalitnějších snímků než při planární scintigrafii nebo SPECT. Překonání technických a logistických omezení spojených s použitím izotopu 18F a zvýšená dostupnost PET kamer na řadě pracovišť nukleární medicíny obnovily velký zájem o použití [18F]NaF jako radiotraceru pro zobrazení skeletu.
Po intravenózním podání je [18F]NaF velmi rychle odstraněn z plazmy dvoufázovým exponenciálním způsobem. První fáze probíhá s poločasem 0,4 hod, druhá fáze s poločasem 2,6 hod. V podstatě veškerý [18F]fluorid, který je krví dopraven ke kostem, je v nich zachycen. Retence [18F]fluoriduv kostech je opět dvoufázový proces. Fluoridové ionty difundují skrz krevní kapiláry do kostní extracelulární tekutiny, kde jsou chemisorbovány na povrch kosti. Během této první fáze dochází k výměně [18F]-iontů za OH- ionty hydroxyapatitu [Ca10(PO4)6(OH)2] na povrchu kostí za vzniku fluoroapatitu. Během druhé fáze dochází k zabudování [18F]- iontů do krystalické struktury hydroxyapatitu v těle kosti. Zde jsou [18F]-ionty zachyceny do doby, než dojde k remodelaci kosti. Již 1 hodinu po intravenózním podání [18F]NaF lze v krvi detekovat pouze 10 % podané dávky. Celkový záchyt [18F]fluoridu v kostech tvoří přibližně 50 % podané dávky.
Velkou výhodou použití [18F]NaF je minimální vazba [18F]fluoridu na sérové proteiny. Zde je významný rozdíl při použití [99mTc]MDP, u kterého je okamžitě po podání vyvázáno na sérové proteiny okolo 30 % a během 24 hodiny až 70 % aplikované dávky. Tato frakce vázaná na proteiny je následně odstraňována z krve mnohem pomaleji než je tomu v případě [18F]NaF. To je také důvod, proč je nutno při použití [99mTc]MDP pro scintigrafii skeletu čekat před zobrazením 3-4 hod, po podání [18F]NaF lze získat kvalitnější snímky za méně než 1 hodinu po podání.
Pro správné posouzení je vhodné srovnat dosimetrická měření po aplikaci [18F]NaF s 99mTc- preparáty. Pološířka prostupu měkkými tkáněmi se odráží od energie fotonů emitovanými jednotlivými radioizotopy. V případě 99mTcs energií fotonů 140 keV je pološířka v měkkých tkáních 4,6 cm, u 18F s energií fotonů vzniklých anihilací pozitronů 511 keV je pak pološířka v měkkých tkáních 7,3 cm. Tato skutečnost je vyvážena faktem, že poločas rozpadu 18F je 110 min, zatímco poločas rozpadu 99mTc je 6 hod, což vede ke kratším expozičním časům a následně i snížení radiační dávky při použití [18F]NaF.
Efektivní dávky byly spočítány po aplikaci radiofarmaka v dávce 2,11 MBq/kg pro [18F]NaF a 7,40 MBq/kg pro [99mTc]MDP. Z výsledků vyplývá, že odhadovaná radiační zátěž pro pacienta se při použití [18F]NaF-PET a [99mTc]MDP scintigrafie téměř neliší.
Využití
Onkologické aplikace
Jednou z prvních dobře popsaných aplikací [18F]NaF-PET bylo zobrazení primárních kostních nádorů. [18F]NaF-PET zobrazení je dále používáno k identifikaci kosterních metastáz řady primárních nádorů.
U pacientů s rakovinou prsu byly pomocí [18F]NaF-PET detekovány mnohočetné kosterní metastáze; zvýšený příjem [18F]fluoridu byl zaznamenán jak u sklerotických tak lytických lézí. U lézí s velikostí menší než 3 mm na CT, byla zjištěna při [18F]NaF-PET zobrazení snížená detekovatelnost.
Při [18F]NaF-PET zobrazení byla zjištěna mnohem větší citlivost při detekci kostních lézí než v případě [99mTc]MDP planární scintigrafie, což je doloženo na mnoha studiích a desítkách pacientů s různými typy primárních nádorů (rakovina prostaty, rakovina plic, rakovina štítné žlázy, rakovina prsu). Ani kvalitnější zobrazení pomocí [99mTc]MDP-SPECT neodhalilo u žádného z pacientů další metastáze, které by nebyly detekovány pomocí [18F]NaF-PET. Naopak bylo pomocí [18F]NaF-PET nalezeno u pacientů několik kostních metastáz, které nebyly dříve detekovány pomocí [99mTc]MDP planární scintigrafie ani pomocí [99mTc]MDP-SPECT. [18F]NaF-PET diagnostika také vykazuje výrazně nižší procento nedeterminovaných kostních lézí než [99mTc]MDP-SPECT.
K porovnání rolí [18F]NaF, [18F]FDG a jiných PET radiofarmak při detekci metastatických kostních lézí není v současné době dostatek studií. Z dosavadních výsledků vyplývá, že [18F]FDG je vhodnější pro detekci metastáz v kostní dřeni nebo malých osteolytických lézí; pravděpodobně lézí s malým nebo žádným nárůstem změn na vnější kosti. [18F]NaF je vhodnější pro detekci kosterních metastáz nádorů, které mají typicky sníženou potřebu (aviditu) pro FDG jako jsou nádory štítné žlázy nebo ledvinných buněk.
Velkou výhodu přináší rychlé propojení PET a CT diagnostiky krátce po rutinním zavedení PET radiofarmak do klinické praxe. Pomocí [18F]NaF-PET/CT rozlišit, zda detekované změny na skeletu jsou maligní nebo benigní povahy. U všech pacientů, u kterých byly detekovány pomocí [18F]NaF-PET/CT pouze benigní změny, nedošlo během příštích 6 měsíců ke klinickým ani obrazovým důkazům o vzniku metastáz.
Benigní poškození skeletu
Scintigrafie skeletu se stala důležitou součástí při vyšetření bolestí zad u dětí a adolescentů, převážně mladých atletů. Abnormální příjem [18F]fluoridu v páteři nebo pánvi koreloval u těchto pacientů s nálezy na CT. U pacientů, kterým byla pomocí CT diagnostikována vyhřezlá ploténka, ale bez známek zvýšené osifikace, nedošlo ke korespondujícímu zvýšení příjmu [18F]fluoridu na PET zobrazení. Nebyla také nalezena žádná místa s abnormálním příjmem [18F]fluoridu bez souvisejícího CT nálezu.
[18F]NaF-PET je také citlivá metoda pro detekci ložiskových změn v kostech vzniklých sekundárně ke stresu způsobenému intenzivní sportovní aktivitou. V případech, kdy byl příjem [18F]fluoridu normální, nebyly u 2/3 pacientů na CT nalezeny žádné abnormality, u 1/3 pak byly detekovány zlomeniny části obratle neurčitého stáří (spondylolýza). Spondylolýza je stresová zlomenina nebo defekt interartikulární části obratlového oblouku. Riziko spondylolýzy zvyšují právě některé sportovní aktivity, jako jsou sporty s opakovanou hyperextenzí a extenzí s rotací např. gymnastika a s torzí proti odporu např. veslování. Detekce těchto poškození pomocí [18F]NaF-PET závisí na stáří léze. Čerstvé a aktivní léze vykazují většinou zvýšený příjem [18F]fluoridu, starší léze s pomalým hojením a remodelací nemusí vždy v místě zájmu vykazovat zvýšený příjem [18F]fluoridu.
Kosterní [18F]NaF-PET bývá také používáno k určení životnosti kostí po úrazech nebo rekonstruktivních chirurgických zákrocích (např. náhrada kyčelního kloubu).
[18F]NaF-PET lze také použít pro kvantitativní vyhodnocení kostní přeměny (remodelace). Kvantitativní [18F]NaF-PET poskytuje neinvazivní metodu pro měření kostní remodelace, která koreluje s výsledky kostní histomorfometrie. Kvantitativní [18F]NaF-PET byla již demonstrována na pacientech s renální osteodystrofií, postmenopauzální osteoporózou a Pagetovou kostní chorobou. [18F]NaF-PET, coby výzkumný nástroj pro dokonalejší pochopení kostního metabolismu, však na zapojení do rutinní klinické praxe pro diagnózu a stanovení kostních onemocnění stále čeká.
Výhody použití [18F] fluoridu pro detekci kostních metastáz nádorů prsu a zejména jeho využití pro sledování účinků terapie přináší nová studie provedená týmem R.K.Doot et al., jejíž výsledky byly publikované v Journal of Nuclear Medicine v roce 2010. Kvantitativní [18F] NaF PET analýza je schopna odhadnout kinetiku inkorporace fluoridu do kostí formou měření fluoridového transportu, tvorby kostí a jejich remodelace. [18F] NaF PET může být užitečným nástrojem pro posouzení změn v kostních přeměnách v odezvě na terapii.
Již dřívější studie prokázaly, že kinetické parametry popisující transport fluoridu ke kostem (K1) a kinetiku inkorporace fluoride do kosti (Ki) poskytují klinicky velmi užitečné informace. Cílem studie bylo stanovit citlivost, přesnost, správnost a distribuci kinetických parametrů [18F] fluoridu, a to jak ve zdravých kostech, tak v kostech postižených metastázemi nádorů prsu a na základě těchto výsledků stanovit parameter, který by bylo možné považovat za biomarker pro kvantifikaci změn v kostech v místě metastázy coby odezvu na terapii.
Do studie bylo zahrnuto 20 pacientek s kostními metastázemi rakoviny prsu, a to jak skleortickými tak lytickými. Většina pacientek již prošla nějakým typem léčby (radioterpie, chemoterapie, hormonální léčba), několik z nich nikoliv.
Bylo zjištěno, že parametry [18F] fluoridového transportu (K1) a inkorporace (Ki) se významně liší v kostních metastázách a v normálních kostech a mohou být stanoveny s rozumnou a dostačující přesností a správností. Byla prokázána schopnost dynamických [18F] NaF PET skenů kvantifikovat významné rozdíly jak v transportu fluoridu ke kostem, tak i v jeho inkorporaci do kostí, a to mezi zdravými jedinci a pacienty s kostními metastázemi. Tím se tyto [18F] NaF PET skeny stávají velmi užitečnými nástrojem pro kvantifikaci změn ve fyziologii kostních metastáz v odezvě na terapii a napomáhají pochopení vlivu terapie na rozpad kostí a jejich novou tvorbu.
Blau M, Ganatra R, Bender MA: 18 F-fluoride for bone imaging. Semin Nucl Med2(1):31-7, 1972. PubMed
Blau M, Nagler W, Bender MA: Fluorine-18: a new isotope for bone scanning. J Nucl Med3:332-4, 1962.PubMed
Thrall JH: Technetium-99m labeled agents for skeletal imaging. CRC Crit Rev Clin Radiol Nucl Med 8(1):1-31, 1976. Review. PubMed
Hoh CK,Hawkins RA, Dahlbom M, Glaspy JA, Seeger LL, Choi Y, Schiepers CW, Huang SC, Satyamurthy N, Barrio JR, et al: Whole body skeletal imaging with [18F]fluoride ion and PET. J Comput Assist Tomogr17(1):34-41, 1993. PubMed
